北京市食品药品监督管理局关于印发北京市医疗机构制剂注册申报资料撰写指导原则的通知

京食药监药注〔2014〕76号

  各区县局，各直属分局，各医疗机构：

  为提高北京市医疗机构制剂注册申报资料的规范性，北京市食品药品监督管理局组织制定了《北京市医疗机构制剂注册申报资料撰写指导原则》。经北京市食品药品监督管理局2014年第4次局长办公会审议通过，现予印发，请遵照执行。

北京市食品药品监督管理局

2014年10月28日

北京市医疗机构制剂注册申报资料撰写指导原则

一、概述

  本指导原则是根据国家食品药品监督管理总局和北京市食品药品监督管理局对医疗机构制剂(以下简称“制剂”)的有关要求，结合我市制剂研究及注册的实际情况，参照相关技术指导原则制订，目的是指导注册申请人系统整理总结试验数据及资料，规范撰写申报资料，使其逻辑清楚，结构合理，重点突出，以便对申请注册品种进行综合分析与评价，得出科学、客观的结论。

二、基本内容

(一)制剂申报资料项目

  1.制剂名称及命名依据；

  2.立题目的以及该品种的市场供应情况与已有国家标准的同类品种的比较；

  3.证明性文件；

  4.标签及说明书设计样稿；

  5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况；

  6.配制工艺的研究资料及文献资料；

  7.质量研究的试验资料及文献资料；

  8.制剂的质量标准草案及起草说明；

  9.制剂的稳定性试验资料；

  10.样品的自检报告书；

  11.辅料的来源及质量标准；

  12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准；

  13.主要药效学试验资料及文献资料；

  14.急性毒性试验资料及文献资料；

  15.长期毒性试验资料及文献资料；

  16.特殊安全性试验资料及文献资料；

  17.临床研究方案；

  18.临床研究总结。

  制剂注册申报分为申请临床研究和申请配制两个阶段。申请临床研究报送资料项目1-17项；申请配制报送资料项目1-12、17、18项。

  有下列情况的可免报相关研究资料：

  1.根据中医药理论组方，利用传统工艺配制(即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的)，且该处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的中药制剂，可免报资料项目13-18，直接申请配制。但是，如果有下列情况之一者，需报送资料项目14、15、16：

  (1)处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；

  (2)处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

  (3)处方中的药味用量超过药品标准规定。

  2.根据中医药理论组方，利用传统工艺配制的中药制剂，可免报资料项目13。

  3.申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可以免报资料项目13-18。

  4.本医疗机构已获得批准文号的中药制剂在不改变给药途径、不改变处方中药材种类与用量、不改变药材提取工艺等的情况下，仅改变制剂成型工艺制成不同制剂的申请，提供3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结，可以免报资料项目13-18(缓释、控释除外)；本医疗机构已获得批准文号的化学制剂在不改变给药途径，不改变处方中活性成分用量的情况下改变剂型，提供3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结，可以免报资料项目13-18(缓释、控释和注射剂除外)。功能主治或适应症原则上应与原制剂相同。

(二)申报资料的撰写原则

  1.真实、客观的原则

  制剂申报资料的撰写必须遵循真实、客观原则，力求系统全面反映制剂研究的全部过程，真实客观整理各项试验数据及技术参数。

  2.科学与合理的原则

  制剂注册申报资料的撰写应体现“科学与合理”的原则，重点反映制剂安全性、有效性、质量可控及稳定性的相关内容及数据。

  3.具体问题具体分析的原则

  制剂的研究与评价是一个复杂、科学的系统工程，应具体问题具体分析，以科学试验为依据，为各种研究结论提供有效的支持。

  4.规范、完整的原则

  制剂注册申报资料的撰写整理应当规范、完整。文字使用中文简化字，术语、符号等应使用标准的规范化用语。

(三)申报资料的格式要求

  应采用A4纸张打印或复印，字号一般采用简体中文4～5号，每一项申报资料须附有封面及内容，单独左侧装订。

  封面必须标明资料项目编号、制剂名称、资料项目名称、试验单位名称(盖章)、试验负责人姓名(签字)、试验人员、试验起止日期、原始资料保存地点、试验单位地址、联系人姓名、联系人电话(含手机)、注册申请人(盖章)、注册联系人、注册联系人电话(资料封面格式见附件1)。

  每套资料用文件袋封装，文件袋上标明制剂名称、规格、申报类别、注册申请人、联系人、联系电话(含区号)、手机号码、地址、邮政编码、注明为原件或复印件(文件袋封面格式见附件2)。

(四)各项目申报资料的撰写要求

  1.制剂名称及命名依据

  中药制剂名称包括中文名、汉语拼音名。化学制剂名称包括化学名、汉语拼音名、英文名，并注明化学结构式、分子量、分子式等。

  申请新制剂应按《中国药品通用名称命名原则》的有关要求命名，并阐述命名的依据。命名应明确、简短、科学，不得使用商品名。命名时应查询国家食品药品监督管理总局网站基础数据库和北京市食品药品监督管理局已批准配制的制剂品种目录，申请注册新制剂的名称不得使用已上市药品和北京市食品药品监督管理局已批准的制剂名称，申请已有标准制剂名称应与标准一致。

  2.立题目的以及该品种的市场供应情况

  立题目的应着重阐述研发品种的临床需求和现有药物应用的局限性等。该项目资料一般包括申请注册制剂的立题背景、基本情况、知识产权情况、该品种或同类品种的市场供应情况、参考文献等内容。

(1)立题背景

  一般应包括简述拟定功能主治或适应症的临床特点、病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现。简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物，包括该适应症目前常用的治疗方法(药物和非药物)及对药物治疗的需求。简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。简述申报品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。简述国内外同类品种研究进展，已有药品或制剂批准文号情况等。对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。

(2)申请注册制剂品种的基本情况

  该项目内容一般应包括制剂名称(通用名、汉语拼音名或英文名)，处方组成及来源，临床应用情况概述。化学制剂还应包括化学结构式、分子量、分子式、基本理化性质。申请配制时，还应说明临床研究的批准情况及对临床批件中“审批结论”要求继续完成工作的完成情况等。

(3)国内有关该品种的知识产权情况

  简述与申报品种有关的专利情况，包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确申报品种是否涉及侵权问题，是否存在知识产权障碍。

(4)该品种或同类品种的市场供应情况

  应阐述同类品种的市场供应情况，包括国家食品药品监督管理总局批准情况、标准收载情况等。若申请注册的品种为已批准上市的品种(即有药品批准文号的品种)，市场又确无供应，应提供相关文件(如生产企业不生产的证明材料等)。

(5)综合分析

  在对申请注册品种立题背景、知识产权状况、市场供应情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价，全面阐述研究注册制剂的合理性和必要性。

(6)参考文献

  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。

  3.证明性文件

  证明性文件包括：

  (1)《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。委托配制中药制剂的，还应提供双方签订的委托配制合同(原件)、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

  (2)制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

  (3)原料药来源的证明文件，包括：化学原料药及按批准文号管理的中药提取物应提供批准证明文件、销售发票、检验报告书、药品标准、供货协议等资料复印件；未按批准文号管理的中药提取物应提供制备工艺、质量标准、销售发票、供货协议。

  (4)直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。

  (5)申请配制时应提供《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。

  (6)委托进行试验的应提供与受托单位签定的合同以及受托研究单位的资质证明文件。

  4.标签及说明书设计样稿

  制剂说明书及标签按国家食品药品监督管理总局《药品说明书和标签管理规定》撰写和设计。说明书及标签应分页打印，可不提供彩稿。

  制剂说明书应包括【制剂名称】、警示语、【成分】或【成份】、【性状】、【功能主治】或【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装规格】、【有效期】、【批准文号】、【配制单位】等项，说明书和标签的具体要求见附件3、说明书样稿见附件4。

  中药制剂的功能主治按功能、主治加西医诊断顺序书写。功能以中医证候叙述，主治分列临床主次症状及舌脉象，最后加注“XXXX(西医诊断病名)见上述证候者”；化学制剂的适应症写明具体用途，术语应符合现行版《临床用药须知》。

  外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，既可内服又可外用的制剂可不标注外用药品标识。【制剂名称】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【贮藏】按质量标准的内容填写。【成分】或【成份】应列出全部药味(活性成分)及辅料，中药制剂应使用【成份】，化学制剂应使用【成分】。【包装规格】必须列出药包材和包装规格，药包材按照药包材注册证的名称填写，包装规格一般指最小包装的规格。【有效期】一般以月为单位表述。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】依据各品种情况填写，尚不清楚的则标明“尚不明确”。【配制单位】填写单位名称、配制地址、邮政编码、电话号码、传真号码。如为委托配制，应在【委托配制单位】项下填写配制单位名称。

  制剂说明书中应标明“本制剂仅限本医疗机构使用”。

  5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

  撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对申报品种拟主治病证(适应症)的安全性、有效性的支持程度，应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程。中药制剂应该突出中医药特色，强调中医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。

(1)处方组成

  中药制剂应列出处方组成、各药味剂量(一日用生药量)、功能主治和拟定的用法用量。应明确处方药味的标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定。应根据申请注册制剂的处方特点和中医药组方理论，确定其合理的功能主治，用中医术语表述；拟定的主治病证(适应症)一般应注意对中西医疾病、病情、分期、分型、中医证候等方面的合理限定。化学制剂应列出处方组成成分、给药途径及剂量、适应症、拟定的用法用量，应根据处方组成的特点、国内外文献资料和有关医学理论，确定合理的适应症。

(2)处方来源

  应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。中药制剂来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况、现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

(3)理论依据

  中药制剂应用中医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则(如君、臣、佐、使等)及组成药物加以分析，以说明组方的合理性；应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。化学制剂应用医药理论对适应症的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则及组成药物或成份加以分析，以说明组方的合理性。应围绕制剂的研究目的，从适应症、处方用药等方面进行文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。

(4)使用背景情况

  使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源、处方固定过程、应用剂型、用法用量、功能主治或适应症、固定处方使用起始时间、使用人群、合并用药情况、临床疗效情况、不良反应情况等，视情况可附原始病历等相关临床使用的证明材料。中药制剂如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。

  6.配制工艺的研究资料及文献资料

  配制工艺研究资料的撰写一般可分为处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试研究、参考文献。具体研究内容参见《北京市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则》、《北京市医疗机构化学制剂配制工艺研究技术指导原则》。

(1)处方

  列出确定的处方组成及剂量、辅料种类及用量。一般按1000个制剂单位计算。应说明各成分在处方中的作用、执行的质量标准。

(2)制法

  列出经工艺研究确定的详细工艺步骤及技术参数。

(3)工艺流程图

  将确定的工艺制成框图，标出工艺技术参数。

(4)工艺研究

  应阐明工艺路线的设计及合理性，剂型的选择理由及依据，剂量的确定。中药制剂应提供药材的基源及标准来源，药材的鉴定与检验、炮制与加工、提取、分离、纯化、浓缩、干燥及成型工艺研究内容及数据。化学制剂应提供工艺路线的设计及合理性，原料药的来源、采用的标准、理化性质，辅料筛选研究，成型工艺研究内容及数据。

(5)中试研究

  包括主要设备清单、中试数据、中试产品的质量情况。

(6)参考文献

  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。

  7.质量研究的试验资料及文献资料

  质量研究的试验资料主要阐述处方组成的理化性质及文献资料，与工艺、质量研究有关的理化性质及文献资料，对质量研究工作的总结。具体研究内容参见《北京市医疗机构中药制剂质量研究技术指导原则》、《北京市医疗机构化学制剂质量研究技术指导原则》。

  8.制剂的质量标准草案及起草说明

  该项目资料包括制剂质量标准正文，质量标准起草说明及文献资料，研究资料及数据并附相关照片及图谱；中药制剂还包括中药原料药来源及标准。质量标准和起草说明的撰写见《北京市医疗机构中药制剂质量研究技术指导原则》、《北京市医疗机构化学制剂质量研究技术指导原则》。

  中药原料药来源及标准应写明中药材基源、加工炮制方法、主产地及执行标准。例如：

  大黄：本品为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmaturm L.唐古特大黄 Rheum tanguticum Maxim. Ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。秋末茎叶枯萎或次春发芽前采挖，除去细根，刮去外皮，切瓣或段，绳穿成串干燥或直接干燥。以质坚实、断面锦纹明显、色红棕、气清香、味苦而微涩、嚼之粘牙者为佳。炮制品有大黄、酒大黄、熟大黄、大黄炭等。主产地为河北。

  本品应符合2008版《北京市中药饮片炮制规范》P7，酒大黄项下规定。

  9.制剂的稳定性试验资料

  该项目资料包括摘要、试验条件及方法、试验项目、试验结果、试验结论。根据试验结果确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期。具体内容参见《北京市医疗机构制剂稳定性研究技术指导原则》。

  10.样品的自检报告书

  应提供3批样品的检验报告书。申请配制应为中试或中试以上规模样品。

  11.辅料的来源及质量标准

  列出辅料的来源并附质量标准复印件、检验报告书复印件。所用辅料一般应符合药用要求。

  12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

  阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，根据稳定性试验结果，确定配制用直接接触制剂的包装材料和容器，并附批准证明文件和质量标准复印件。

  13.主要药效学试验资料及文献资料

  该项目资料一般包括摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如减免该项目资料应阐述理由及依据。具体研究内容参见《北京市医疗机构制剂药效学研究技术指导原则》。

  14.急性毒性试验资料及文献资料

  该项目资料一般包括摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如减免该项目资料应阐述理由及依据。具体研究内容参见《北京市医疗机构制剂急性毒性研究技术指导原则》。

  15.长期毒性试验资料及文献资料

  该项目资料一般包括摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如减免该项目资料应阐述理由及依据。具体研究内容参见《北京市医疗机构制剂长期毒性研究技术指导原则》。

  16.特殊安全性试验资料及文献资料

  该项目资料一般包括摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如减免该项目资料应阐述理由及依据。具体研究内容参见《北京市医疗机构制剂刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。

  17.临床研究方案

  该项目资料一般包括试验题目、试验背景、试验目的、试验设计、受试病例选择、研究用药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析、预期进度、病例报告表、参考文献等内容。如为免临床研究，应阐明理由及依据。

(1)试验背景

  应阐述处方组成、拟定的适应症或功能主治、临床前药效学与安全性研究结论概述、制订临床方案的主要依据等。

(2)试验目的

  明确试验主要目的与次要目的，并与研究内容一致。

(3)试验设计

  包括试验设计类型、设计方法(含对随机、对照、盲法的具体描述)、样本含量估算、对照药物选择依据等。

(4)受试病例选择

  包括疾病诊断标准、证候诊断标准、症状体征量化标准、病例纳入标准、病例排除标准等。

(5)研究用药物

  包括试验药物和对照药物的名称、规格、生产单位、批号及研究用药物的标签格式、包装规格等。应阐明对照药物选择的理由及依据。

(6)治疗方案

  包括基础治疗、分组治疗、疗程、合并用药等。

(7)观测项目

  包括疗效性观测指标(应根据试验目的明确主要指标和次要指标)、安全性观测指标、诊断性指标等。

(8)疗效评定标准

  包括疾病疗效评定标准、证候疗效评定标准及标准来源等。

(9)不良事件的观察与记录

  包括预期不良事件、不良事件观察与记录方法、不良事件与试验药物因果关系判断方式、严重不良事件的报告途径等。

(10)统计分析

  阐述统计方法及统计指标。

(11)预期进度

  包括临床试验需要的总时间、病例收集时间、统计及总结时间等。

(12)病例报告表

  根据临床方案，制作病例报告表。

(13)参考文献

  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录。

  18.临床研究总结

  该项目资料一般包括摘要、前言、试验目的、试验方法、试验结果、讨论、结论、附件等内容。如为免临床研究，应阐明理由及依据。

(1)摘要

  简要概述试验题目、试验目的、试验设计、受试对象、治疗方法、疗程、观测指标、疗效评定标准、试验病例情况、有效性评价结果、安全性评价结果、结论等内容。

(2)前言

  简要说明试验药物的功能主治、试验依据、试验单位、试验起止日期等。

(3)试验目的

  与试验方案相同。

(4)试验方法

  包括试验设计、受试病例选择、试验药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析方法等，与试验方案相同。

(5)试验结果

  包括受试病例情况(病例入组情况、完成情况、统计病例情况、剔除病例情况、脱落病例情况)，基线可比性分析(生命体征、性别、年龄、病程、病情程度、症状体征、实验室指标、用药依从性、合并用药情况等)，疗效性分析(疾病疗效、证候疗效、症状体征疗效、检测指标疗效等)，安全性分析(安全性指标分析、不良事件分析等)等。

(6)讨论

  应围绕试验药物的疗效和安全性结果，对风险和受益之间的关系作出讨论和评价，同时应阐明新的或非预期的发现，评论其意义，并讨论所有潜在的问题；例如有关检测之间的不一致性，试验药物临床使用应当注意的问题，试验药物疗效分析中可能存在的局限性等。

(7)结论

  根据试验结果科学、客观地给出临床试验结论。重点在于安全性、有效性最终的综合评价，明确是否推荐申报注册。

(8)附件

  包括小结表、随机化方案、揭盲记录、试验药物发放登记表、统计分析报告等。